Колонизация и устройство Оренбургского края в административном и военно-стратегическом отношении и создание здесь базы для дальнейшего продвижения в Среднюю Азию натолкнулось на первых порах на крупное противодействие башкир. Кроме того немало затруднений и хлопот представляло и другое разноплеменное население края. Казаки постоянно нападали на пограничную линию и делали «перелазы» через р. Урал, вторгаясь в области, занятые башкирами и калмыками. В свою очередь башкиры и калмыки им отвечали тем-же, переправляясь через Урал и нападая на киргизские улусы.
Внутри края не прекращались столкновения новых пришельцев-колонистов с башкирами. Последние соединялись в партии, продолжая нападать на русские села и заводы.
Жизнь русских переселенцев подвергалась постоянной опасности. Башкиры нападали на них во время полевых работ, угоняли скот, выжигали посевы и села.
Первоначальные задачи правительства, поставленные Кирилову, не были выполнены. В обстановке военной борьбы не представлялось возможным приступить ни к устройству в крае горных заводов, ни к развитию торговых сношений с Средне-Азиатскими странами.
Первый медноплавильный Воскресенский завод, построенный Кириловым, был сожжен башкирами в 1737 году.
Правда, во исполнение директивы правительства о развитии торговых сношений с Средне-Азиатскими странами Татищев в 1738 г. отправил в Ташкент первый торговый караван, но последний не дошел до места назначения, будучи разграблен в степи казаками. Первая попытка завязать торговые сношения с Востоком через киргизские степи окончилась так же безуспешно, как и Хивинская экспедиция Бековича-Черкасского. Но тем не менее, несмотря на эти первые неудачи, торговый капитал не оставлял своих планов о завоевании средне-азиатских рынков и опыты торговых сношений были повторены с еще большей настойчивостью, как только русская власть была закреплена над Башкирией.
Таким образом перед правительством продолжали стоять задачи, как по внутреннему устройству Оренбургского края, так и по урегулированию взаимоотношений с Казакской ордой, с целью проложить через ее кочевье свободный путь торговым караванам.
Исполнителем этой программы правительства был назначен И. И. Неплюев, основатель современного Оренбурга.
Первой своей задачей Неплюев считал устройство края в военно-стратегическом отношении, при чем он считал необходимым «закрыть Башкирию от азиатских кочевников», т. е. достроить ряд намеченных при Урусове крепостей по р.р. Уралу, Ую и Тоболу.
По прибытии в гор. Оренбург летом 1742 г., Неплюев лично объехал пограничную линию от г. Орска до Тюмени, проделав свыше 700 в. пути по дикой безлюдной местности. Во время своей поездки он лично наметил места для постройки крепостей по р.р. Уралу, Ую и Тоболу и заложил крепость Троицкую, ныне г. Троицк, на устье р. Увельки, впадающей в р. Уй.
Проектируемый им пояс пограничных укреплений имел целью создать прочный барьер на границах Башкирии и Казакской орды и отделить эти народы друг от друга русскими поселениями по границе.
В 1743 г. Неплюев предпринял вторую поездку вниз по р. Уралу. На этот раз он имел целью выбрать место для постройки нового гор. Оренбурга, так как нашел, что избранный Татищевым пункт на урочище Красная гора был неудобен.
По прибытии в крепость Бердскую, которая была построена на месте нынешнего Оренбурга, Неплюев решил основать новый город здесь.
— «Из всех мест по р. Яику, — доносил Неплюев кабинет-министрам, — тут хлебопашество лучше устроено, а пахотной земли, сенных покосов, рыбных озер, одним словом, всего того, что при великом городе довольствию и жительству людскому на всегдашнее время нужно, довольно».
И, действительно, в окрестностях избранного места имелись большие запасы строительного камня, необходимого для постройки города, по реке Сакмаре сюда можно было сплавлять лес из Башкирии. В смысле путей сообщения нового краевого центра с Россией, он находился в лучшем положении, нежели Орск. Из Оренбурга было удобно управлять Казакской ордой, т.к. большая часть казаков кочевала летом по р. Илеку.
В силу этих соображений, 19 апреля 1743 г. Неплюев заложил гор. Оренбург на настоящем его месте.
В плане, составленном инженером Штокманом, Оренбург представлял собою многоугольник об 11 полигонах, 10 бастионах и 2-х полу-бастионах. Город был обнесен валом и рвом. Высота вала достигала до 12 футов, ширина рва — 5 сажен, а глубина 12 футов. Длина крепости занимала 677 саж., а ширина — 570 саж. Общая окружность обвода укрепления равнялась 5 в. 192 саж. В город вели 4 ворот: на востоке — Орские ворота, на западе — Чернореченские и Уральские и на севере — Сакмарские.
Для постройки нового города были наряжены башкиры, тептяри и уфимские казаки. Работы производились при чрезвычайно тяжелых условиях в смысле продовольствия. За время работ заболело цингой 1350 рабочих, из которых умерло 631 человек.
В течение лета в 1743 г. город был построен. Здесь были выстроены дома не только для правительственных учреждений, но и для частных лиц, которым сдавались на чрезвычайно выгодных условиях. Неплюев разослал приглашения в города Уфу, Самару и другие места, предлагая купцам поселиться в новом городе. Первыми для заселения нового города явились казанские татары, которые уже имели торговые связи с казаками.
В 1745 году казанский татарин Сеит Хаялин с товарищами, в числе 300 дворов, испросил разрешение у Неплюева на постройку Сеитовской татарской слободы между Оренбургом и Сакмарским городком. Сеит обязался завести здесь хлебопашество и даже хлопковые плантации, но опыты с последними не удались и татары занялись исключительно торговлей с казаками. В 1784 г. сеитовские татары получили привилегии торговых татар.
Построив Оренбург, Неплюев позаботился наладить сообщение нового центра с городами Уфой и Казанью, для чего по направлению к Уфе был устроен почтовый тракт, так называемая Новая Московская дорога. Так как башкирское население по тракту было очень редко, то Неплюев устроил здесь ямские слободы, заселив их казанскими татарами. В 50-х годах XVIII в. по Ново-Московскому тракту уже насчитывалось 4720 душ населения, половина из них были татары, содержавшие почтовую гоньбу, за которую они освобождались от воинской повинности.
Г. Оренбург возник не в силу естественного роста, как центр местной экономической жизни, но был создан искусственно. Но строитель его — Неплюев сделал все от него зависящее, чтобы обеспечить расцвет вновь построенному городу. Как военно-административный центр края, город в первую очередь был украшен монументальными по тому времени зданиями, которые производили сильное впечатление на современников, в особенности на кочевников, не видавших больших городов. Современники Неплюева и первый историк края П. И. Рычков говорят об этих первоначальных постройках города с особенною гордостью. В числе первых зданий Оренбурга называют губернскую канцелярию, каменное двухэтажное здание со сводчатым нижним помещением для хранения архивов; губернаторский дом о 20 покоях, который, по словам историка, — «достойно было почесть между лучших строений в резиденциях императорских имеющихся».
Затем шли полицейская и корчемная контора, почтовый и аманатный дворы, для проезжающих офицеров и знатных иностранных гостей (а также и заложников), в которых были устроены «изрядные покои». Дальше, в центре города были построены гауптвахта, гарнизонная и полковая канцелярия, аптека, госпиталь, провиантские и соляные магазины.
В центре города был построен обширный гостинный двор, занимающий площадь длиною вдоль главной улицы города 104 саж. и шириною 91 саж. Внутри гостинного двора, обнесенного высокою стеной, было построено 150 лавок и амбаров; все лавки были построены под сводами и имели навесы, позволяющие торговать в любую погоду. Среди двора было построено каменное здание таможни, сохранившееся до сих пор и просторный пакгауз с весами, которые были покрыты листовым железом и «вычернены смолою». Гостинный двор предназначался, главным образом, для зимней торговли в городе. Но главная торговля в Оренбурге шла не зимой, когда почти прекращались всякие сношения с Зауральной степью и кочевавшая там Казакская орда уходила на зимовки в «дальние степи», — а летом. Между тем, летом сношения города с Зауральной степью затрудняла р. Урал. Имея это в виду, Неплюев уже в 1744 году построил за Уралом, в 3-х верстах от города, меновой двор с крытыми лавками и с батареями по углам стен для отражения «хищников», в случае их нападения на мирных купцов. Меновой двор стал средоточием летней меновой торговли.
Эти заботы об устройстве гостинного и менового двора, на ряду с правительственными зданиями, весьма красноречиво свидетельствуют о тех целях, для которых был построен Оренбург, как форпост колонизаторской политики царизма. Каменные военные казармы, тюрьма, церкви, корчемная контора, гостинный и меновой дворы — лучше всего выражали идею господства торгового капитала и военной силы в крае. Привлекая в новый центр торговый класс, Неплюев раздавал купцам казенные дома в рассрочку, обставляя торговлю большими льготами, что не замедлило сказаться на быстром приросте населения. Чтоб сделать Оренбург еще более заманчивым для торгового капитала, Неплюев сосредоточил в нем всю меновую торговлю с киргизской степью и с средне-азиатскими купцами, за исключением торговли съестными припасами и фуражом. Такая торговая политика превратила Оренбург в центральный пункт меновой торговли всего обширного края и обусловила быстрый рост города.
В 1747 г., т. е. после 4 лет с основания Оренбурга, по данным Рычкова, уже насчитывалось 837 домов, 4 каменных церкви и выше перечисленные нами казенные здания, что свидетельствует по тому времени о необычайно интенсивном росте города.