15 марта 1744 г. была учреждена Оренбургская губерния, и Неплюев был назначен первым ее губернатором.
В административном отношении Оренбургская губ. делилась на Оренбургский дистрикт, к которому принадлежали: Илецкий городок, Сакмарский городок, Зелаирская крепость, Яицкий казачий городок со всем Яицким войском, и Уфимскую и Исетскую провинции.
Линейные крепости Оренбургского края разделялись на 8 дистанций: Сакмарскую, Самарскую, Нижне-Яицкую, Красногорскую, Орскую, Верхне-Яицкую, Верхне-Уйскую. Оренбургский дистрикт (собственно уезд) и 8 крепостных дистанций находились в непосредственном управлении Оренбургского губернатора, тогда как для управления уфимской и Исетской провинцией назначались особые воеводы.
В состав Уфимской провинции входили уезды: Бирский, Мензелинский, Осинский и Куртамышский.
Исетская провинция, как нам уже известно, была образована при Татищеве в 1738 г. и состояла из уездов — Исетского, Шадринского, Окуневского.
Уфимская и Исетская провинциальные канцелярии заведывали всеми башкирскими делами.
Кроме того, в состав Оренбургского дистрикта входила Бугульминская Земская Контора «со слободами и жительствами на Московской дороге», Ставропольский дистрикт (уезд), населенный крещеными калмыками; Оренбургское и Уральское казачьи войска, Казакская Малая орда и каракалпакский народ, занимавший нижнее течение р. Сыр-Дарьи.
Численность народонаселения вновь образованной Оренбургской губ. точно установлена не была. Число русских определялось до 200 тыс человек. Численность башкир определялась в 106.176 душ, мещеряков 15 тыс. душ, крещеных калмыков 9 тыс. душ, мордвы, чувашей, вотяков — до 3 тыс. душ, каракалпаков до 30 тыс. кибиток.
Заканчивая обозрение военно-административного устройства Оренбургской губ. при Неплюеве, нам необходимо еще познакомиться с устройством Яицкого и Оренбургского казачьих войск, в лице которых уже создана была крупная военная сила для охраны восточных границ России от набегов кочевников.